轉載自生物(wù)探索 / 嵌合抗原受體(tǐ)（CAR）T細胞的出現，已經改變了難治性血液癌症的治療方法。這些經過基因工(gōng)程改造的免疫細胞可(kě)以精(jīng)确地尋找并摧毀癌細胞。現在，美國(guó)紀念斯隆•凱特琳紀念堂（Sloan Kettering）的科(kē)學(xué)家正在挖掘CAR-T細胞的新(xīn)用(yòng)途，将它們用(yòng)于逆轉由衰老引起的疾病。這種疾病的範圍很(hěn)廣，例如纖維化肝病、動脈粥樣硬化和糖尿病等。相關研究結果發表在最新(xīn)一期《Nature》雜志(zhì)上。https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9衰老是一種組織中(zhōng)的慢性“警報狀态”。進入衰老，意味着細胞周期的停止，阻止老化、受損或癌前細胞（premalignant cells）分(fēn)裂。衰老細胞分(fēn)泌一系列複雜的因子，這些因子可(kě)驅動稱為(wèi)衰老相關分(fēn)泌表型（SASP）的反應。SASP發出“幫助我”信号，“喚醒”免疫系統的T細胞和NK細胞，促進衰老細胞的清除。在這些情況下，衰老是暫時的，有(yǒu)利于有(yǒu)機體(tǐ)。然而，衰老是一把雙刃劍。當衰老細胞滞留時，它們會促進慢性炎症，進而導緻與年齡相關的疾病，例如動脈粥樣硬化、癌症和纖維化。因此，靶向消除衰老細胞已成為(wèi)一種有(yǒu)前途的治療思路，美國(guó)紀念斯隆•凱特琳紀念堂的研究人員證實了這一想法的可(kě)行性。CAR T細胞可(kě)用(yòng)于去除衰老細胞具(jù)體(tǐ)來說，為(wèi)了找到針對衰老細胞的抗原，研究人員分(fēn)析了人類和小(xiǎo)鼠衰老細胞中(zhōng)發現的跨膜蛋白的表達，結果發現了尿激酶型纖溶酶原激活受體(tǐ)(uPAR)。對先前發表的關于人類組織中(zhōng)蛋白和RNA表達的數據進行的檢查顯示，uPAR要麽未被檢測到，要麽在人體(tǐ)的大部分(fēn)器官(包括中(zhōng)樞神經系統、心髒和肝髒)中(zhōng)以低水平存在。然而，研究人員最新(xīn)發現，uPAR在體(tǐ)内和體(tǐ)外衰老細胞中(zhōng)都有(yǒu)高表達。有(yǒu)趣的是，缺乏跨膜區(qū)域的一種可(kě)溶性uPAR (suPAR)是SASP反應期間分(fēn)泌的一種成分(fēn)。suPAR的存在是一些慢性疾病的标志(zhì)，包括糖尿病和腎病。随後，研究人員設計了靶向uPAR的CAR-T細胞，并在幾種與衰老相關的疾病（包括癌症和肝纖維化）的小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)對其進行了測試。結果發現，靶向uPAR的CAR T細胞治療消除了肝癌和肺癌小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)的衰老細胞。同樣，當與先前證明可(kě)誘導這種癌症類型衰老的藥物(wù)（Navitoclax）一起使用(yòng)時，CAR T細胞可(kě)改善肺癌小(xiǎo)鼠模型的存活率。該團隊的下一步将是确定uPAR定向的CAR T細胞是否可(kě)以有(yǒu)效抵抗其他(tā)與衰老相關的疾病，包括動脈粥樣硬化，糖尿病和骨關節炎。最終，他(tā)們希望開發出可(kě)用(yòng)于人類的細胞。
[1] T cells engineered to target senescence.
[2] CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases.
