轉載自生(shēng)物(wù)探索 / 嵌合抗原受體(tǐ)（CAR）T細胞的出現，已經改變了難治性血液癌症的治療方法。這些經過基因工(gōng)程改造的免疫細胞可以精确地尋找并摧毀癌細胞。現在，美國紀念斯隆•凱特琳紀念堂（Sloan Kettering）的科學家正在挖掘CAR-T細胞的新用途，将它們用于逆轉由衰老引起的疾病。這種疾病的範圍很廣，例如纖維化肝病、動脈粥樣硬化和糖尿病等。相關研究結果發表在最新一(yī)期《Nature》雜(zá)志(zhì)上。https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9衰老是一(yī)種組織中(zhōng)的慢(màn)性“警報狀态”。進入衰老，意味着細胞周期的停止，阻止老化、受損或癌前細胞（premalignant cells）分(fēn)裂。衰老細胞分(fēn)泌一(yī)系列複雜(zá)的因子，這些因子可驅動稱爲衰老相關分(fēn)泌表型（SASP）的反應。SASP發出“幫助我(wǒ)”信号，“喚醒”免疫系統的T細胞和NK細胞，促進衰老細胞的清除。在這些情況下(xià)，衰老是暫時的，有利于有機體(tǐ)。然而，衰老是一(yī)把雙刃劍。當衰老細胞滞留時，它們會促進慢(màn)性炎症，進而導緻與年齡相關的疾病，例如動脈粥樣硬化、癌症和纖維化。因此，靶向消除衰老細胞已成爲一(yī)種有前途的治療思路，美國紀念斯隆•凱特琳紀念堂的研究人員(yuán)證實了這一(yī)想法的可行性。具體(tǐ)來說，爲了找到針對衰老細胞的抗原，研究人員(yuán)分(fēn)析了人類和小(xiǎo)鼠衰老細胞中(zhōng)發現的跨膜蛋白(bái)的表達，結果發現了尿激酶型纖溶酶原激活受體(tǐ)(uPAR)。對先前發表的關于人類組織中(zhōng)蛋白(bái)和RNA表達的數據進行的檢查顯示，uPAR要麽未被檢測到，要麽在人體(tǐ)的大(dà)部分(fēn)器官(包括中(zhōng)樞神經系統、心髒和肝髒)中(zhōng)以低水平存在。然而，研究人員(yuán)最新發現，uPAR在體(tǐ)内和體(tǐ)外(wài)衰老細胞中(zhōng)都有高表達。有趣的是，缺乏跨膜區域的一(yī)種可溶性uPAR (suPAR)是SASP反應期間分(fēn)泌的一(yī)種成分(fēn)。suPAR的存在是一(yī)些慢(màn)性疾病的标志(zhì)，包括糖尿病和腎病。随後，研究人員(yuán)設計了靶向uPAR的CAR-T細胞，并在幾種與衰老相關的疾病（包括癌症和肝纖維化）的小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)對其進行了測試。結果發現，靶向uPAR的CAR T細胞治療消除了肝癌和肺癌小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)的衰老細胞。同樣，當與先前證明可誘導這種癌症類型衰老的藥物(wù)（Navitoclax）一(yī)起使用時，CAR T細胞可改善肺癌小(xiǎo)鼠模型的存活率。該團隊的下(xià)一(yī)步将是确定uPAR定向的CAR T細胞是否可以有效抵抗其他與衰老相關的疾病，包括動脈粥樣硬化，糖尿病和骨關節炎。最終，他們希望開(kāi)發出可用于人類的細胞。
[1] T cells engineered to target senescence.
[2] CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases.
